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靶向基因，
让我向天再借五百年
最近《演员的诞生》让大家见识到了敬业的演员如周一围、蓝盈盈、凌潇肃等，和以“蚂蚁竞走了十年”为代表的流量小花小生之间的差别。而不少美国演技派演员的拼命程度也是令我们咋舌。我要不说，这都是《星际穿越》（Interstellar）的男主马修·麦康纳（MatthewMcConaughey），你能认得出？
图一就是他拍《达拉斯买家俱乐部》的时候，为了真实饰演一位身患艾滋病的牛仔（兼电工），拼命瘦身的成果。当然，我们今天要讨论的并不是演员，而是由这部电影所引出的另一个故事。徐峥导演即将上映的新电影《中国药神》，被称为中国版的《达拉斯买家俱乐部》，讲述的就是一个走投无路的中国癌症病人，因无法负担昂贵的靶向药，偶然得知印度的靶向药因专利费等原因，价格便宜，从而开始去印度买药，自救并开始为病友们代购的故事。
这就不禁让我想问：靶向药到底是个什么？疗效有多神奇？真的可以治好现在全球都束手无策的癌症吗？今天我们就请到了湖南大学分子生物专业硕士毕业生，医院的“十八岁的吴彦祖”医森，以肺癌为例子，为我们来讲一讲靶向基因这一新型治疗方法，和传统癌症治疗有什么不同呢？
简单介绍一下“肺癌”
目前，肺癌是已知疾病中，发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。据中国原发性肺癌诊疗规范（年版本）统计，近50年来中国报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。
肺癌根据组织学可分为小细胞肺癌（15%）和非小细胞肺癌（85%），非小细胞肺癌中鳞癌占30%，非鳞癌占据70%(Gridelliet.al,).
肺癌的病因至今尚不完全明确，大量资料表明，长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的关系（但并不是所有吸烟的人都容易得肺癌）。已有的研究证明：长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的10–20倍，开始吸烟的年龄越小，患肺癌的几率越高。烟草中有超过种化学物质，比如多链芳香烃类化合物和亚硝胺可通过多种机制导致支气管上皮细胞DNA损伤，使得癌基因（如Ras基因）激活和抑癌基因（如p53，FHIT基因等）失活，进而引起细胞的转化，最终癌变。此外，吸烟不仅直接影响本人的身体健康，还对周围人群的健康产生不良影响，导致被动吸烟者（也就是我们常说的二手烟）肺癌患病率明显增加。
再者，城市居民肺癌的发病率比农村高，这可能与城市部分居民所从事的职业，以及大气污染和烟尘中含有致癌物质有关。肺癌是职业癌中最重要的一种。估约10%的肺癌患者有环境和职业接触史。现已证明以下9种职业环境致癌物增加肺癌的发生率：铝制品的副产品、砷、石棉、Bis(chloromethyl)ether、铬化合物、焦炭炉、芥子气、含镍的杂质、氯乙烯。长期接触铍、镉、硅、福尔马林等物质也会增加肺癌的发病率。
键盘侠们也不要急着开喷，在肺癌这件事上，英美等发达国家不仅不比我们好，情况反而还更恶劣。发达国家肺癌的发病率高，主要原因是由于工业和交通发达地区，石油，煤和内燃机等燃烧后含有苯并芘致癌烃等有害物质污染大气有关。而大气污染与吸烟对肺癌的发病率又可能互相促进，起到协同作用。
“饭后一支烟，快活似神仙”这种*话显然不可信，快活是快活了，可是性价比有点低啊！再想想北京的霾，不然我们一起手拉手为祖国去开发大西北吧！玩笑话归玩笑话，但老生常谈的反对吸烟，以及加强环保，可真不是嘴上说说的冠冕堂皇的口号，我们这群新时代的脱发青年，从惜命的角度想想，还是老老实实去做吧。
怎么发现“肺癌”这个魔*
肺癌的临床表现比较复杂，症状和体征的有无、轻重以及出现的早晚，取决于肿瘤发生部位、病理类型、有无转移及有无并发症，以及患者的反应程度和耐受性的差异。肺癌早期症状常较轻微，甚至可无任何不适。中央型肺癌症状出现早且重，周围型肺癌症状出现晚且较轻，甚至无症状，常在体检时被发现。
所以与其把钱拿来投资在已经有了无数只的口红新色号，或者PS4上，真的不如每年带家人一起去做一个常规的全身体检，毕竟专业判断更为准确。这里就只能给大家简要地介绍几种可能出现的症状，供大家引起重视。
比较可能出现的局部症状，通常有：咳嗽、痰中带血或咯血、胸痛胸闷气急、以及声音嘶哑。而全身症状则有发热和迅速地消瘦。至于更加复杂的，例如肺源性骨关节增生症等等，还是留给我们医生来判断，自己不要擅自下诊断哟！看病这件事儿上，百度真的不好使。
传统的治疗方式，真的很痛苦！
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肺外科治疗
在比较早期，也就是我们通常所说的，还没有扩散的时候，解剖性肺切除术是早期肺癌的主要治疗手段，也是目前临床治愈肺癌的重要方法。说白了，就是利用外科手术，将已经癌变的细胞们切掉。
其中最为理想的是可以完全切除肺癌原发病灶及转移淋巴结，这样是可以达到完全临床治愈的。但这可能并不适用于很多病人，所以有时我们只能切除肿瘤的绝大部分，为其他治疗创造有利条件，这被称为“减瘤手术”。还有一种，本质上来讲，其实没有什么治疗效果，只是纯粹地减轻症状，以延长生命或改善生活质量。（我知道听起来很不能接受，但医院参观下，肺癌病人真的很痛苦，所以能够让病人们不那么痛苦，也是我们治疗时要考虑的一个因素。）
通常来讲，外科手术治疗常常需在术前或术后，配合辅助化疗、放疗等，以提高外科手术的治愈率和患者的生存率。但哪怕这样一通折腾，肺癌外科手术治疗的五年生存率，也仅仅为30–44%。
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化学治疗
化疗是肺癌的主要治疗方法，90%以上的肺癌都需要接受化疗治疗。化疗对前面提到的小细胞肺癌的疗效，无论在早期或晚期，都还是很有保证的，甚至有约1%的早期小细胞肺癌通过化疗可以被完全治愈。
但是，化疗一般不能治愈非小细胞肺癌，只能延长患者生存和改善生活质量。化疗对于非小细胞肺癌的肿瘤缓解率也仅为40–50%。
更为可怕的是，化疗除能杀死肿瘤细胞外，对人体正常细胞也有损害，因此化疗一定要在肿瘤专科医生指导下进行。而且这里要为大家破除一个迷思，在我接触患者的过程中，很多患者或家属通过网络查询，会对我们的治疗方案提出质疑。例如，他们中的不少就反对我们进行化疗，原因是：“网上说，化疗是给那些不能手术的晚期肺癌患者用的！伤害那么大！我们拒绝！”我作为一个医务工作者，对于最近的医患关系真的感到很忧心，我也想向大家呼吁一下，能够多信任我们一点。毕竟日常的工作是跟生命打交道，这已经让我们压力很大，如果还要抽出大量的时间来说服没有基本医学知识的患者和家属，解释一些我们治疗的原因，真的很不利于我们的日常工作。就拿化疗来举例，近年化疗在肺癌中的作用已不再限于不能手术的晚期肺癌患者，而常作为全身治疗列入肺癌的综合治疗方案。别的不敢说，但在医学方面，我们才是走在最前沿，最紧跟发展的那一群啊！
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放射治疗
放疗也是对小细胞肺癌疗效最佳，而且它是一种局部治疗，常常需要联合化疗。至于放疗与化疗的具体联合方法，根据病人的情况不同，我们通常会采取同步或交替的方法。
大家也看到这一个部分的大标题，是“真的很痛苦”。虽然前两种也不好受，但最最痛苦的，其实就是放疗了。肺癌放疗可能会导致大量的并发症，包括：放射性肺炎、放射性食管炎、放射性肺纤维化和放射性脊髓炎。上述提到的这些并发症与放疗剂量存在正相关关系，当然也存在个体差异性。
新的希望：靶向治疗
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基本原理
前面讲了一大堆，总算聊到了我们今天的重点：靶向治疗。靶向治疗或靶向分子治疗（TargetedTherapy）是一种以干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止癌细胞增长的一种药物疗法。通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，也就是某种癌细胞，或者是癌细胞的某一个蛋白、某一个分子，进行精确打击治疗，从而减少对正常细胞的伤害。
随着生物技术在医学领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识，肿瘤生物治疗已进入了一个全新的时代。肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少*副作用的一种方法。
由于癌细胞通常来讲较正常细胞生长迅速，传统治疗方法采取的可以说是“枪打出头鸟”。也就是杀死那些所有快速生长的细胞们。可是除了癌细胞外，我们体内某些正常细胞生长繁殖也挺快的！因此，像是化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时，不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。说“伤敌一千，自损八百”真的一点也不过分。虽然杀死了癌细胞，但体内很多细胞也会为之“陪葬”。长此以往，机体免疫力被摧跨，肿瘤细胞势必再次“抬头”。所以，化疗的盲目性不利于肿瘤的长期治疗。
而分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大成功，是目前国内外治疗的“大热”。
前面我们有提到，靶向治疗可以针对癌细胞、蛋白质、或者分子来进行所谓的“打靶”。分子靶向则是靶向治疗中特异性的最高层次。它是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个DNA的片段，或一个基因产物进行治疗。针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，所以说它“稳、准、狠”。
我们继续拿肺癌来举例，在肺癌中最常见的靶向基因突变有EGFR突变（肺癌中突变率可达20–30%，也是检测最多的突变位点），KRAS突变，ALK基因重排等，也就是说如果患者肺癌组织中有以上几个相关的基因突变，患者就可以实行靶向治疗，并且可以从靶向治疗当中获益。
但并不是所有的肺癌患者都适用靶向治疗，一项覆盖了9个国家和地区，例病人的泛亚洲科研显示：没有相关靶标的患者接受了靶向治疗，死亡风险反而会增加%(Rosellet.al,).所以，在基因靶向治疗中，有几个我们一定要大写加粗的常识，请大家注意。无论如何，一定要先通过病理学检查，确诊为恶性肿瘤，且确认肿瘤的组织学分类，才能进行下一步治疗。想来也没人会疯到非要把肿瘤往自己身上安的地步吧……其次，需要再通过对肿瘤的基因检测确定是否存在肿瘤细胞的基因突变，只有基因突变的恶性肿瘤，才有接受基因靶向治疗的可能。我们坚决反对在没有明确肿瘤组织学类型和没有实施肿瘤基因检测的情况下，盲目开展肿瘤基因靶向治疗。
但如果可以找到适合的靶向点，根据现有数据，自年来，美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向的十数种制剂（国内常见的是针对EGFR突变的易瑞沙和特罗凯），很多都取得了极好的治疗效果。
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这样好的治疗方式，会不会很贵？
嗯，不夸张的说，真的挺贵的。通常来说，一小盒或者一小瓶10片就是大几千甚至上万元。假设一天吃两次的话，直接吃钱可能都没这么贵。具体大家还可以去参考知乎上的一个回答：
“有哪些东西你一开始感觉很贵，但没想到居然那么贵？”
